A neurológiai és pszichiátriai zavarok egy részének kialakulása már születéskor előre jelezhető. Bár az orvostudomány a legtöbb születéskori komplikációra már talált megoldási lehetőségeket, az oxigénhiány okozta hosszú távú agyi károsodások kezelését jelenleg is intenzíven kutatják – mondja Mikics Éva, a HUN-REN Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet Transzlációs Magatartás Idegtudomány kutatócsoport vezetője. Az oxigénhiány évente mintegy egymillió csecsemő haláláért felelős világszerte, amivel az egyik leggyakoribb születéskori komplikációnak számít. A Transzlációs Idegtudományi Nemzeti Laboratórium (TINL) nevű projekten dolgozó, több magyar egyetemből és kutatóintézetből álló konzorcium a kísérletes modellek és klinikai adatbázisok létrehozása mellett az újszülöttkori oxigénhiány új kezelési lehetőségeinek kifejlesztésén dolgozik.

Qubit: A szülési oxigénhiány az újszülöttkori halálozás egyik vezető oka világszerte. Hogyan lehetne ezen a tendencián javítani?

Mikics Éva: A korábbi vizsgálatok szerint az ötéves kor alatti gyermekhalandóságért felelős betegségek kezelési lehetőségei és hatékonysága nemcsak globálisan, hanem Magyarországon is jelentősen javultak. Ugyanakkor ehhez képest a perinatális aszfixiában, azaz születési oxigénhiányban közel ugyanannyian halnak meg, mint ezelőtt: bár itt is sikerült javulást elérni az elmúlt évtizedekben, jóval kisebb arányban, mint például a légúti fertőzések, a bélrendszeri fertőzések vagy akár a koraszülöttség esetében. Ennek az elsődleges oka, hogy még mindig nem értjük teljesen, hogy az agyi és sokszervi károsodás közben mi történik az újszülöttek szervezetében. A születéskori oxigénhiány következményeinek súlyossága elsősorban attól függ, hogy mennyi ideig tartott ez az állapot. Ráadásul az összes szerv közül az agynak van a legnagyobb energia- és oxigénigénye, és mivel ez a legérzékenyebb szerv, a legsúlyosabb hosszú távú következményekhez az agykárosodás vezet.

Az orvostudomány egyelőre egyetlen célzott terápiát ismer a születéskori oxigénhiány kezelésére, ami meglehetősen új eljárásnak számít: a 2010-es években kezdték el rutinszerűen bevezetni a hipotermiás kezelést, azaz a teljestesthűtést. Ez azt jelenti, hogy ha az oxigénhiányos állapotú újszülöttet bizonyos paraméterek alapján közepesen vagy nagyon súlyos kategóriába sorolják, akkor a megszületést követő 5-6 órán belül a testhőmérsékletét 33-34 fokra hűtik le, és ebben az állapotban tartják három napig. Ez az eljárás bizonyítottan működik, és néhány erre felkészült centrumban Magyarországon is elérhető: például Közép-Magyarországon az érintett csecsemőket a Semmelweis Egyetem Gyermekklinikájára szállítják, és ott hűtik le őket. Az elvesztett, vagy súlyos neurológiai károsodást mutató gyerekek aránya jelentősen, 10-30 százalékkal csökkent, amióta az orvosok a hipotermiás terápiát alkalmazzák. Ugyanakkor ezzel a kezeléssel sem óvható meg minden újszülött, így további terápiás eljárások kidolgozására van szükség.

Az újszülött szervezetében milyen mechanizmusok mennek végbe a teljes test hűtéskor, amik meggátolják a további szervi károsodást?

Az oxigénhiányos állapot során akut vagy elsődleges energiaválság következik be, ugyanis a sejtek nem jutnak elég oxigénhez és tápanyaghoz, ami gyors sejthalálhoz vezethet. A szervezet ezt az állapotot iszonyatos tempóval próbálja kompenzálni: az ekkor elinduló molekuláris változások a megszületést követő körülbelül 12-24 órában előidézik az úgynevezett másodlagos energiaválságot, ami sokszor hosszú távú és nagyon súlyos következményekkel jár. A hipotermiás eljárás úgy gátolja meg és csökkenti le a másodlagos energiaválság kialakulását és hatását, hogy a szervezet anyagcseréjét nagymértékben leredukálja. Ráadásul a káros szabadgyökök képződését és a súlyos gyulladásos válasz kialakulását is gátolja, illetve mérsékli. Természetesen ezeket a csecsemőket a beavatkozás ideje alatt nagyon szigorú körülmények között ápolják: a teljestesthűtés nagyon kellemetlen beavatkozás, így intenzív terápiás körülmények között, altatásban végzik.

Az érintett csecsemőkre ezután hosszú vizsgálatok várnak: az orvosok az első három napban agyi MR-vizsgálatot végeznek rajuk, amiből előre jelezhető, hogy semmilyen, enyhe, nagyon súlyos vagy esetleg halálos kimenet várható. Ugyanakkor ebben a szakaszban még nem lehet kimutatni, hogy pontosan milyen tanulási, pszichiátriai vagy idegrendszeri fejlődési zavarok alakulhatnak ki a későbbiekben. Fontos megjegyezni, hogy a mai tudásunk szerint az idegrendszeri fejlődési zavarok vagy tanulási nehézségek nemcsak a súlyos oxigénhiánnyal születő csecsemőket érinthetik, hanem azokat is, akiknek az állapota például nehezebb szülés után szülőszobai stabilizációval rendeződik. Ez azt jelenti, hogy a hosszú távú neurodevelopmentális zavarok kialakulása és az egyéb neuropszichiátriai következmények megjelenése sokkal nagyobb populációt érinthet, mint ami születéskor megállapítható.

Mi okozhatja a születés körüli oxigénhiányt?

Leggyakrabban a születés körüli súlyos eseményekhez kötik: például valamilyen okból nagyon elhúzódó kitolási szakaszhoz, váll-elakadáshoz, az idő előtti méhlepényleváláshoz vagy a köldökzsinór előreeséséhez. Ezek a kitolási szakaszban vagy megszületés közben bekövetkező inzultusok a magzat oxigénellátását közvetlenül akadályozzák. Ugyanakkor egyre több klinikai adat utal arra, hogy ha például már a méhen belül elindult valamiféle gyulladásos folyamat az anya fertőzéses betegsége következtében, akkor a magzat sokkal érzékenyebben reagál a kevésbé súlyos oxigénhiányos inzultusra is. A szülés kitolási szakasza minden esetben oxigénhiányos állapot, amivel szemben az újszülöttek evolúciós okok miatt reziliensek – feltéve, hogy a születés alatt nem történik komplikáció, vagy korábban nem állt fenn fertőzéses állapot.

A TINL projektben végzett legutóbbi, oxigénhiányról és idegrendszeri zavarokról szóló kutatásukban rágcsálókon tesztelték az oxigénhiányos állapotok következményeit. Mi volt a kísérlet menete?

Ezekhez a kísérletekhez patkányokat vagy egereket használtunk. Az állatokat hétnapos korukban kezdtük el vizsgálni, ugyanis az agyi fejlettségi szintjük ebben a fázisban hasonlít leginkább egy érett újszülöttéhez. Ugyanakkor nehéz pontosan meghatározni az optimális időpontot, mert egy megszülető rágcsálónak az agyfejlettségi állapota rendkívül éretlen egy emberi újszülöttéhez képest, ráadásul az idegrendszeri folyamataik sem teljesen párhuzamosan fejlődnek. A kísérletben a hétnapos rágcsálókat negyedórára betettük egy olyan kamrába, ahol a normálishoz képest alacsonyabb volt az oxigénszint és magasabb a szén-dioxid-szint: a gázkoncentrációt úgy állítottuk be, hogy az állatok vérgáz-paraméterei nagyon hasonlók legyenek a születési oxigénhiányon átesett újszülöttek vérgáz-változásaihoz. Az állatok élettani paramétereit, azaz, hogy hogyan rendeződött a légzésmintázat, a szívritmusmintázat és az oxigénszaturáció, a szimulált inzultust követő egy órában tudtuk megvizsgálni. Ezután a rágcsálókölykök visszakerültek az anyjukhoz, ahol a természetes elválasztásig éltek.

A kutatótársaimmal az újszülött állatok korai neurológiai paramétereit monitoroztuk, majd a hosszú távú megfigyelés részeként pubertás- és felnőttkorban sokféle viselkedési domént érintő tesztsorozatot végeztünk rajtuk, és megfigyeltük a viselkedési változásaikat. A finom viselkedésváltozásokra fókuszáló vizsgálatokból kiderült, hogy az oxigénhiányos inzultuson átesett állatok látványos figyelemzavart mutattak, és egyre nehezebben teljesítettek azokban a tesztekben, amelyekben kitartó koncentrációra vagy rövidebb reakcióidőre volt szükség. Ráadásul a hím egyedek bizonyos helyzetekben az egészséges társaiknál impulzívabban viselkedtek, és mindkét nemnél megfigyeltük, hogy új helyzetekben fokozottan szoronganak. A prefrontális kéreg (homloklebeny) állapotát mérő viselkedéstesztekben a kísérleti állatoknál az ADHD-val [figyelemhiányos hiperaktivitási zavarral] élő emberekével megegyező viselkedési gátlással kapcsolatos nehézségeket fedeztünk fel.

Ha már kiskorban felfedezik a születés körüli komplikációk miatt kialakuló neurodevelopmentális zavarok esélyét, milyen kezelésekkel előzhető meg a későbbi ADHD vagy tanulási nehézség kialakulása?

Az egyik a projektünkben egy olyan modellt alkottunk meg, amely az idegrendszer molekuláris hátterének nagyon részletes vizsgálatával talál meg terápiás célpontokat. Így a rövid és a hosszú távú elváltozások megelőzhetővé válnak a célpontok oxigénhiányos inzultus környékén történő célzott befolyásolásával. Különböző molekuláris anatómiai és immunhisztokémiai vizsgálatok kombinációjával azt találtuk, hogy a gyulladásos idegrendszeri mechanizmusok egyik altípusának, az Interleukin-1 receptorhoz kötődő jelátviteli útnak jelentős szerepe van a hosszú távú viselkedészavarok kialakulásában. Amikor ezt a receptort az inzultust követő 1-20 órában legátoltuk, meg tudtuk előzni a figyelemzavar, illetve a gátlófunkció-zavar kialakulását.

A másik kezelési irány, hogy előre azonosítani tudjuk azokat a gyerekeket, akiknél nagyobb eséllyel alakulhat ki később ADHD, tanulási nehézség vagy érzelemszabályozási zavar. Ezeknek a tüneteknek az erősségét korai, célzott fejlesztéses eljárásokkal még az agy legplasztikusabb időszakában tudjuk csökkenteni. Ez a procedúra azért kecsegtető, mert nem kell hozzá új gyógyszereket tesztelni, hanem egyszerűen meg tudnánk mondani, hogy kik lesznek jó eséllyel érintettek, és el lehet kezdeni a célzott fejlesztésüket. A jelenlegi projektünkben a klinikus kollégákkal együttműködve ilyen korai biomarkereket keresünk.

Ez az eljárás mikor jut el a klinikai kísérleti fázisba, és mi lenne az elfogadható eredmény?

Mi alapkutatók vagyunk, tehát kevésbé múlik rajtunk az eljárás vagy a gyógyszerek klinikai bevezetése: mi csupán felkínáljuk ezeket a megoldásokat a gyógyszerfejlesztőknek és a klinikusoknak. Ugyanakkor szerencsés helyzetben vagyunk, ugyanis az általunk azonosított molekuláris célpontra már létezik gyógyszer, de egyelőre a felnőttkori rheumatoid arthritis [gyulladásos betegség] kezelésére alkalmazzák. Ez azt jelenti, hogy ennek a gyógyszernek már ismertek a mellékhatásai, így egy másik betegpopulációba történő bevezetése is felgyorsulhat, de ez már nem a mi feladatunk. Ugyanakkor a bevezetési folyamat sok komponensű: a fejlesztésekhez nagyon komoly forrásokra van szükség, és persze az általunk kidolgozott hipotéziseknek is működniük kell.

A kiindulási pontjaink ígéretesnek tűnnek, ugyanis már megvannak azok az állatmodelljeink, amiken ezeket a mechanizmusokat vagy potenciális biomarkereket tesztelni és validálni tudjuk, illetve továbbra is együttműködünk a klinikus kutatópartnereinkkel. Az érintett gyerekek hatékonyabb gyógyítása komoly kihívást jelent: elég sok olyan, az elmúlt időszakban tesztelt gyógyszercélpont van, ami feltehetően részben a nem megfelelő preklinikai modellek alkalmazása miatt nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket. Úgyhogy nagyszerű lenne azt látni, ha a mi munkánk eredményei járulnának hozzá a csecsemők gyógyításához és hosszú távú agyi károsodásaik megelőzéséhez.

Forrás